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Tofacitinib is an oral Janus kinase inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis. The Oral Rheumatoid Arthritis triaL (ORAL) Strategy aimed to assess the comparative efficacy of tofacitinib monotherapy, tofacitinib plus methotrexate, and adalimumab plus methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis in patients with a previous inadequate response to methotrexate. ORAL Strategy was a 1 year, double-blind, phase 3b/4, head-to-head, non-inferiority, randomised controlled trial in patients aged 18 years or older with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy. Patients were randomly assigned (1:1:1) to receive oral tofacitinib (5 mg twice daily) monotherapy, oral tofacitinib (5 mg twice daily) plus methotrexate, or subcutaneous adalimumab (40 mg every other week) plus methotrexate at 194 centres in 25 countries. Eligible patients received live zoster vaccine at investigators' discretion. The primary endpoint was the proportion of patients who attained an American College of Rheumatology response of at least 50% (ACR50) at month 6 in the full analysis set (patients who were randomly assigned to a group and received at least one dose of the study treatment). Non-inferiority between groups was shown if the lower bound of the 98·34% CI of the difference between comparators was larger than −13·0%. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02187055. 1146 patients received treatment (384 had tofacitinib monotherapy; 376 had tofacitinib and methotrexate; and 386 had adalimumab and methotrexate). At 6 months, ACR50 response was attained in 147 (38%) of 384 patients with tofacitinib monotherapy, 173 (46%) of 376 patients with tofacitinib and methotrexate, and 169 (44%) of 386 patients with adalimumab and methotrexate. Non-inferiority was declared for tofacitinib and methotrexate versus adalimumab and methotrexate (difference 2% [98·34% CI −6 to 11]) but not for tofacitinib monotherapy versus either adalimumab and methotrexate (−6 [−14 to 3]) or tofacitinib and methotrexate (−8 [−16 to 1]). In total, 23 (6%) of 384 patients receiving tofacitinib monotherapy, 26 (7%) of 376 patients receiving tofacitinib plus methotrexate, and 36 (9%) of 386 patients receiving adalimumab plus methotrexate discontinued due to adverse events. Two (1%) of the 384 patients receiving tofacitinib monotherapy died. No new or unexpected safety issues were reported for either treatment in this study for up to 1 year. Tofacitinib and methotrexate combination therapy was non-inferior to adalimumab and methotrexate combination therapy in the treatment of rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to methotrexate in this trial. Tofacitinib monotherapy was not shown to be non-inferior to either combination. Pfizer Inc.

Objective The aim of this study was to investigate long-term clinical outcomes of extended treatment with CT-P10, a rituximab biosimilar, compared with rituximab reference products sourced from the USA and the EU (US-RTX and EU-RTX) in rheumatoid arthritis (RA) for up to 48 weeks. Methods In this multinational, randomized, double-blind trial, adults with active RA received up to two courses of CT-P10, US-RTX, or EU-RTX alongside methotrexate. Efficacy endpoints included Disease Activity Score 28-joint count (DAS28) and American College of Rheumatology (ACR) response rates. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, immunogenicity, and safety were also assessed. Results Of 372 patients randomized to the study drug, 330 (88.7%) completed the second treatment course. Mean change from baseline to week 48 in DAS28-C-reactive protein was comparable in the CT-P10 and combined rituximab (US-RTX and EU-RTX) groups (− 2.7 and − 2.6, respectively). ACR20, ACR50, and ACR70 response rates at week 48 indicated no differences between groups (80.6%, 55.4%, and 31.7% vs. 79.8%, 53.9%, and 33.7% in the CT-P10 and combined rituximab groups, respectively). Similar improvements in the Health Assessment Questionnaire Disability Index and all medical outcomes in the Short Form 36-Item Health Survey, including physical and mental health, were seen in all groups. At week 48, antidrug antibodies were detected in 4.9%, 9.4%, and 8.6% of patients in the CT-P10, US-RTX, and EU-RTX groups, respectively. CT-P10 and rituximab displayed similar pharmacokinetic, pharmacodynamic, and safety profiles. Conclusion CT-P10 was similar to EU-RTX and US-RTX in terms of efficacy, pharmacokinetics, pharmacodynamics, immunogenicity, and safety up to week 48. ClinicalTrials.gov identifier NCT02149121.

En estas páginas se presenta el hallazgo de una estela del Suroeste en un contexto y con unas características que podemos considerar excepcionales. Su singularidad estriba no tanto en la rica colección de motivos grabados que presenta sino en su disposición interna, perfectamente organizados en una estructura en dos mitades casi exactas, en la forma de su soporte, que combina una silueta antropomórfica con un campo iconográfico claramente plano y trabajado para ser visto desde un única dirección. La estela, además, muestra perfectamente conservada su base, apuntada y engrosada para ser hincada en vertical. Pero el dato principal de este ejemplar es su lugar de hallazgo, cerca de un cruce de caminos vecinales marcado por un crucero granítico de época medieval o moderna. El lugar, cuyos valores estratégicos y religiosos está garantizado por este uso tradicional, lo fue también durante toda la Edad del Bronce, Calcolítico y, posiblemente, Neolítico Final. Esto se deduce porque la estela se coloca al sureste del cruce y entre éste y aquella se localizan diversos grupos de cistas del Bronce. Y, más allá del cruce, uno o dos megalitos se localizan a escasas decenas de metros de distancia. La disposición de la estela, marcando la \"entrada\" desde el Sureste a este paisaje funerario implica su reconocimiento como tal en algún momento del Bronce Final, cuando se hincó dicho monumento, aunque el uso de tal paraje se retraiga muchos siglos atrás. Dicho reconocimiento no hace más que reforzar la idea de Martín Almagro-Gorbea, que interpretó las estelas del Suroeste como las últimas manifestaciones prehistóricas de una tradición que ancla sus orígenes en un Megalitismo donde los menhires habían materializado creencias colectivas en divinidades.

En estas páginas se presenta el hallazgo de una estela del Suroeste en un contexto y con unas características que podemos considerar excepcionales. Su singularidad estriba no tanto en la rica colección de motivos grabados que presenta sino en su disposición interna, perfectamente organizados en una estructura en dos mitades casi exactas, en la forma de su soporte, que combina una silueta antropomórfica con un campo iconográfico claramente plano y trabajado para ser visto desde un única dirección. La estela, además, muestra perfectamente conservada su base, apuntada y engrosada para ser hincada en vertical. Pero el dato principal de este ejemplar es su lugar de hallazgo, cerca de un cruce de caminos vecinales marcado por un crucero granítico de época medieval o moderna. El lugar, cuyos valores estratégicos y religiosos está garantizado por este uso tradicional, lo fue también durante toda la Edad del Bronce, Calcolítico y, posiblemente, Neolítico Final. Esto se deduce porque la estela se coloca al sureste del cruce y entre éste y aquella se localizan diversos grupos de cistas del Bronce. Y, más allá del cruce, uno o dos megalitos se localizan a escasas decenas de metros de distancia. La disposición de la estela, marcando la “entrada” desde el Sureste a este paisaje funerario implica su reconocimiento como tal en algún momento del Bronce Final, cuando se hincó dicho monumento, aunque el uso de tal paraje se retraiga muchos siglos atrás. Dicho reconocimiento no hace más que reforzar la idea de Martín Almagro-Gorbea, que interpretó las estelas del Suroeste como las últimas manifestaciones prehistóricas de una tradición que ancla sus orígenes en un Megalitismo donde los menhires habían materializado creencias colectivas en divinidades.

El uso de biocidas es una constante en el campo agronómico, el daño ocasionado a los cultivos y por consiguiente el gran potencial de daño para los consumidores es conocido, sin embargo su uso sigue en marcha. Por ello se realizaron pruebas citogenéticas para la observación de aberraciones cromosómicas en Allium cepa, usando muestras de raíces de plantas expuestas y no expuestas a biocídas. Los tratamientos se realizaron con el objetivo de comparar el grado de afectación de los biocídas sobre la mitosis y la ocurrencia de mutaciones cromosómicas. El ANOVA para los datos de desarrollo radicular al finalizar la experimentación, mostraron un CV de 9.88, se observo diferencias significativas entre el control y los tratamientos, los porcentajes de inhibición llegaron a tener valores máximos de 84.2% para vertimec X8 y 76.5% para pentacloro X8, y valores mínimos de 38.2% para vertimec X0.5 y 43.8% para pentacloro 0.5 X. El índice mitótico fue mayor para el control (0.193) y menores para el tratamiento con menor desarrollo radicular, vertimec X8 (0.021) y pentacloro X8 (0.028). Las pruebas citogenéticas mostraron la ocurrencia de anomalías en el ciclo celular siendo la más frecuente la C-mitosis. Se puede concluir que el test Allium es un buen indicador de citotoxicidad y genotoxicidad. Los biocidas ocasionan cambios en la estructura genómica de un cultivo, estos cambios podrían acumularse y ocasionar cambios de expresión génica, pudiendo dañar regiones de interés agronómico para una especie y afectar su estabilidad genética.

Título en ingles: Evaluation of the mutagenic potential of biocides (vertimec and pentachloro) on onion Título corto: Genotoxicidad en Allium cepa producida por biocidas. Resumen:  El uso de biocidas es una constante en el campo agronómico, el daño ocasionado a los cultivos y por consiguiente el gran potencial de daño para los consumidores es conocido, sin embargo su uso sigue en marcha. Por ello se realizaron pruebas citogenéticas para la observación de aberraciones cromosómicas en Allium cepa, usando muestras de raíces de plantas expuestas y no expuestas a biocídas. Los tratamientos se realizaron con el objetivo de compar ar el grado de afectación de los biocídas sobre la mitosis y la ocurrencia de mutaciones cromosómicas. El ANOVA para los datos de desarrollo radicular al finalizar la experimentación, mostraron un CV de 9.88, se observo diferencias significativas entre el control y los tratamientos, los porcentajes de inhibición llegaron a tener valores máximos de 84.2% para vertimec X8 y 76.5% para pentacloro X8, y valores mínimos de 38.2% para vertimec X0.5 y 43.8% para pentacloro 0.5 X. El índice mitótico fue mayor para el control (0.193) y menores para el tratamiento con menor desarrollo radicular, vertimec X8 (0.021) y pentacloro X8 (0.028). Las pruebas citogenéticas mostraron la ocurrencia de anomalías en el ciclo celular siendo la más frecuente la C-mitosis. Se puede concluir que el test Allium es un buen indicador de citotoxicidad y genotoxicidad. Los biocidas ocasionan cambios en la estructura genómica de un cultivo, estos cambios podrían acumularse y ocasionar cambios de expresión génica, pudiendo dañar regiones de interés agronómico para una especie y afectar su estabilidad genética.   Palabras clave: test Allium, anomalía mitótica, estabilidad genética, genotoxicidad, citotoxicidad. Abstract:  The use of biocides is a constant in the agronomic field. The damage to crops and therefore, the potential harm for consumers is known;however, they are still in use. As a result, tests to observe cytogenetic aberrations in Allium cepa were performed, using plants’ roots samples exposed and not exposed to biocides. Treatments were performed in order to compare the degree of impact of biocides on mitosis and the presence of chromosomal mutations. The ANOVA for root development data at the end of the experiment showed a CV of 9.88. Significant differences were observed between control and treatments. Inhibition percentages reached a maximum of 84.2% for Vertimec X8 and 76.5% for pentachloro X8, and minimum values of 38.2% for Vertimec X0.5 and 43.8% for pentachloro X0.5. The mitotic level was higher for control (0.193) and lower for treatment with less root development Vertimec X8 (0.021) and pentachloro X8 (0.028). Tests showed the appereance of cytogenetic abnormalities in the cell cycle, being C-mitosis the most frequent one. It can be concluded that the Allium test is a good indicator of cytotoxicity and genotoxicity. Biocides cause changes in the genomic structure of crops, which may accumulate and cause gene expression changes that can damage regions of agronomic interest for a species and affect its genetic stability . Key words: Allium test; mitotic abnormalities; genetic stability; genotoxicity;cytotoxicity