Explore the vast range of titles available.

Protein structure prediction represents a significant challenge in the field of bioinformatics, with the prediction of protein structures using backbone dihedral angles recently achieving significant progress due to the rise of deep neural network research. However, there is a trend in protein structure prediction research to employ increasingly complex neural networks and contributions from multiple models. This study, on the other hand, explores how a single model transparently behaves using sequence data only and what can be expected from the predicted angles. To this end, the current paper presents data acquisition, deep learning model definition, and training toward the final protein backbone angle prediction. The method applies a simple fully connected neural network (FCNN) model that takes only the primary structure of the protein with a sliding window of size 21 as input to predict protein backbone ϕ and ψ dihedral angles. Despite its simplicity, the model shows surprising accuracy for the ϕ angle prediction and somewhat lower accuracy for the ψ angle prediction. Moreover, this study demonstrates that protein secondary structure prediction is also possible with simple neural networks that take in only the protein amino-acid residue sequence, but more complex models are required for higher accuracies.

Manganese Superoxide Dismutase (MnSOD) represents a mitochondrial protein that scavenges reactive oxygen species (ROS) responsible for oxidative stress. A known single nucleotide polymorphism (SNP) rs4880 on the SOD2 gene, causing a mutation from alanine to valine (Ala16Val) in the primary structure of immature MnSOD, has been associated with several types of cancer and other autoimmune diseases. However, no conclusive correlation has been established yet. This study aims to determine the effect of the alanine to valine mutation on the secondary structure of the MnSOD mitochondrial targeting sequence (MTS). A model for each variant of the MTS was prepared and extensively simulated with molecular dynamics simulations using the CHARMM36m force field. The results indicate that the alanine variant of the MTS preserves a uniform α-helical secondary structure favorable for the protein transport into mitochondria, whereas the valine variant quickly breaks down its α-helix. Thus, the alanine MTS represents the more active MnSOD variant, the benefits of which have yet to be determined experimentally.

Neuropilin 1 (NRP1) represents one of the two homologous neuropilins (NRP, splice variants of neuropilin 2 are the other) found in all vertebrates. It forms a transmembrane glycoprotein distributed in many human body tissues as a (co)receptor for a variety of different ligands. In addition to its physiological role, it is also associated with various pathological conditions. Recently, NRP1 has been discovered as a coreceptor for the SARS-CoV-2 viral entry, along with ACE2, and has thus become one of the COVID-19 research foci. However, in addition to COVID-19, the current review also summarises its other pathological roles and its involvement in clinical diseases like cancer and neuropathic pain. We also discuss the diversity of native NRP ligands and perform a joint analysis. Last but not least, we review the therapeutic roles of NRP1 and introduce a series of NRP1 modulators, which are typical peptidomimetics or other small molecule antagonists, to provide the medicinal chemistry community with a state-of-the-art overview of neuropilin modulator design and NRP1 druggability assessment.

V doktorski disertaciji smo s pomočjo najsodobnejših računalniških metod simulacij molekulske dinamike, nevronskih mrež in molekulskega sidranja preučevali in pojasnili sekundarno strukturo proteinov pod vplivom specifičnih mutacij, strukturo proteinov pod vplivom mikrovalovnega sevanja, napovedovali dihedralne kote fi in psi proteinskega ogrodja in analizirali vlogo nevropilinov pri različnih fizioloških in patoloških procesih.V prvem delu doktorske disertacije smo s pomočjo simulacij molekulske dinamike podrobno preučili vpliv polimorfizma rs4880 (mutacija Ala16Val) na sekundarno strukturo mitohondrijske tarčne sekvence človeškega encima mangan superoksidne dismutaze. Simulacije so pokazale, da alaninska varianta ohranja stabilno a-heliksno strukturo, kar je ugodno za pravilen transport v mitohondrije. Nasprotno pa se a-heliks valinske variante razgradi, kar vodi do tvorbe ẞ-lista in s tem potencialno moti transport. Naši rezultati podpirajo predhodne eksperimentalne ugotovitve, da ima alaninska verzija višjo aktivnost tega encima v mitohondrijih. Ugotovitve pomembno prispevajo k razumevanju povezave med strukturo in funkcijo mitohondrijske tarčne sekvence ter vpliva polimorfizma Ala16Val na aktivnost. manganove superoksidne dismutaze.V drugem delu doktorske disertacije smo razvili enostaven model globokega učenja za napovedovanje dihedralnih kotov fi (4) in psi (v) proteinskega ogrodja zgolj na podlagi primarne strukture beljakovin. Model popolnoma povezanega nevronskega omrežja z drsečim oknom velikosti 21 aminokislinskih ostankov je dosegel zadovoljivo natančnost pri napovedovanju kotov in nekoliko nižjo, a še vedno sprejemljivo natančnost pri napovedovanju ų kotov. Pokazali smo, da je mogoče tudi z enostavnim modelom nevronskih mrež doseči visoko natančnost pri napovedovanju dihedralnih kotov proteinskega ogrodja.V tretjem delu doktorske disertacije smo s pristopom molekularne dinamike preučevali vpliv mikrovalovnega sevanja na zvijanje beljakovin in možnost napačnega zvitja. Rezultati so pokazali, da mikrovalovno segrevanje povzroči pomik proti bolj kompaktnim konformacijam proteinov, kar se odraža v predvsem v manjših radijih sukanja. Mikrovalovno sevanje pa ni imelo večjega vpliva na sekundarne strukture beljakovin na skali 200 nanosekund. Naše delo predstavlja pomemben prispevek k razumevanju posledic izpostavljenosti beljakovin mikrovalovnemu sevanju.V četrtem delu doktorske disertacije smo temeljito raziskali vlogo nevropilinov v različnih fizioloških in patoloških procesih, kot so COVID-19, rak, nevropatska bolečina, srčno-žilne bolezni in diabetes. Pregledali smo terapevtske možnosti modulacije nevropilinov in predstavili serijo antagonistov, znanih kot zaviralcev signalizacije VEGF-A in rasti tumorjev. Ugotovitve predstavljajo trdne temelje za nadaljnji razvoj učinkovitih zdravil za klinično uporabo, s poudarkom na majhnih molekulskih antagonistih.Disertacija predstavlja izvirni znanstveni prispevek na področju molekularnega modeliranja, globokega učenja in strukturne biologije z neposredno uporabnostjo pri razumevanju in zdravljenju različnih bolezni ter razvoju terapevtskih strategij.

V doktorski disertaciji smo s pomočjo najsodobnejših računalniških metod simulacij molekulske dinamike, nevronskih mrež in molekulskega sidranja preučevali in pojasnili sekundarno strukturo proteinov pod vplivom specifičnih mutacij, strukturo proteinov pod vplivom mikrovalovnega sevanja, napovedovali dihedralne kote fi in psi proteinskega ogrodja in analizirali vlogo nevropilinov pri različnih fizioloških in patoloških procesih.V prvem delu doktorske disertacije smo s pomočjo simulacij molekulske dinamike podrobno preučili vpliv polimorfizma rs4880 (mutacija Ala16Val) na sekundarno strukturo mitohondrijske tarčne sekvence človeškega encima mangan superoksidne dismutaze. Simulacije so pokazale, da alaninska varianta ohranja stabilno a-heliksno strukturo, kar je ugodno za pravilen transport v mitohondrije. Nasprotno pa se a-heliks valinske variante razgradi, kar vodi do tvorbe ẞ-lista in s tem potencialno moti transport. Naši rezultati podpirajo predhodne eksperimentalne ugotovitve, da ima alaninska verzija višjo aktivnost tega encima v mitohondrijih. Ugotovitve pomembno prispevajo k razumevanju povezave med strukturo in funkcijo mitohondrijske tarčne sekvence ter vpliva polimorfizma Ala16Val na aktivnost manganove superoksidne dismutaze.V drugem delu doktorske disertacije smo razvili enostaven model globokega učenja za napovedovanje dihedralnih kotov fi ($) in psi (y) proteinskega ogrodja zgolj na podlagi primame strukture beljakovin. Model popolnoma povezanega nevronskega omrežja z drsečim oknom velikosti 21 aminokislinskih ostankov je dosegel zadovoljivo natančnost pri napovedovanju kotov in nekoliko nižjo, a še vedno sprejemljivo natančnost pri napovedovanju ų kotov. Pokazali smo, da je mogoče tudi z enostavnim modelom nevronskih mrež doseči visoko natančnost pri napovedovanju dihedralnih kotov proteinskega ogrodja.V tretjem delu doktorske disertacije smo s pristopom molekularne dinamike preučevali vpliv mikrovalovnega sevanja na zvijanje beljakovin in možnost napačnega zvitja. Rezultati so pokazali, da mikrovalovno segrevanje povzroči pomik proti bolj kompaktnim konformacijam proteinov, kar se odraža v predvsem v manjših radijih sukanja. Mikrovalovno sevanje pa ni imelo večjega vpliva na sekundarne strukture beljakovin na skali 200 nanosekund. Naše delo predstavlja pomemben prispevek k razumevanju posledic izpostavljenosti beljakovin mikrovalovnemu sevanju.V četrtem delu doktorske disertacije smo temeljito raziskali vlogo nevropilinov v različnih fizioloških in patoloških procesih, kot so COVID-19, rak, nevropatska bolečina, srčno-žilne bolezni in diabetes. Pregledali smo terapevtske možnosti modulacije nevropilinov in predstavili serijo antagonistov, znanih kot zaviralcev signalizacije VEGF-A in rasti tumorjev. Ugotovitve predstavljajo trdne temelje za nadaljnji razvoj učinkovitih zdravil za klinično uporabo, s poudarkom na majhnih molekulskih antagonistih.Disertacija predstavlja izvini znanstveni prispevek na področju molekularnega modeliranja, globokega učenja in strukturne biologije z neposredno uporabnostjo pri razumevanju in zdravljenju različnih bolezni ter razvoju terapevtskih strategij.