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Development of resistance remains a major challenge for drugs to treat HIV-1 infections, including those targeting the essential viral polymerase, HIV-1 reverse transcriptase (RT). Resistance associated with the Tyr181Cys mutation in HIV-1 RT has been a key roadblock in the discovery of nonnucleoside RT inhibitors (NNRTIs). It is the principal point mutation that arises from treatment of HIV-infected patients with nevirapine, the first-in-class drug still widely used, especially in developing countries. We report covalent inhibitors of Tyr181Cys RT (CRTIs) that can completely knock out activity of the resistant mutant and of the particularly challenging Lys103Asn/Tyr181Cys variant. Conclusive evidence for the covalent modification of Cys181 is provided from enzyme inhibition kinetics, mass spectrometry, protein crystallography, and antiviral activity in infected human T-cell assays. The CRTIs are also shown to be selective for Cys181 and have lower cytotoxicity than the approved NNRTI drugs efavirenz and rilpivirine.

Targeted protein degradation (TPD) relies on small molecules to recruit proteins to E3 ligases to induce their ubiquitylation and degradation by the proteasome. Only a few of the approximately 600 human E3 ligases are currently amenable to this strategy. This limits the actionable target space and clinical opportunities and thus establishes the necessity to expand to additional ligases. Here we identify and characterize SP3N, a specific degrader of the prolyl isomerase FKBP12. SP3N features a minimal design, where a known FKBP12 ligand is appended with a flexible alkylamine tail that conveys degradation properties. We found that SP3N is a precursor and that the alkylamine is metabolized to an active aldehyde species that recruits the SCF FBXO22 ligase for FKBP12 degradation. Target engagement occurs via covalent adduction of Cys326 in the FBXO22 C-terminal domain, which is critical for ternary complex formation, ubiquitylation and degradation. This mechanism is conserved for two recently reported alkylamine-based degraders of NSD2 and XIAP, thus establishing alkylamine tethering and covalent hijacking of FBXO22 as a generalizable TPD strategy. Targeted protein degradation uses small molecules to recruit proteins to E3 ligases to induce their ubiquitylation and degradation, but only a few human E3 ligases are amenable to this strategy. Here, the authors identify and characterize SP3N, a specific degrader of the prolyl isomerase FKBP12, containing an FKBP12 ligand appended with a flexible alkylamine tail that is metabolized to an active aldehyde species which recruits the SCF FBXO22 ligase for FKBP12 degradation.

The HIV-1 pandemic affecting over 37 million people worldwide continues, with nearly one-half of the infected population on highly active antiretroviral therapy (HAART). Major therapeutic challenges remain because of the emergence of drug-resistant HIV-1 strains, limitations because of safety and toxicity with current HIV-1 drugs, and patient compliance for lifelong, daily treatment regimens. Nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) that target the viral polymerase have been a key component of the current HIV-1 combination drug regimens; however, these issues hamper them. Thus, the development of novel more effective NNRTIs as anti–HIV-1 agents with fewer long-term liabilities, efficacy on new drug-resistant HIV-1 strains, and less frequent dosing is crucial. Using a computational and structure-based design strategy to guide lead optimization, a 5 μM virtual screening hit was transformed to a series of very potent nanomolar to picomolar catechol diethers. One representative, compound I, was shown to have nanomolar activity in HIV-1–infected T cells, potency on clinically relevant HIV-1 drug-resistant strains, lack of cytotoxicity and off-target effects, and excellent in vivo pharmacokinetic behavior. In this report, we show the feasibility of compound I as a late-stage preclinical candidate by establishing synergistic antiviral activity with existing HIV-1 drugs and clinical candidates and efficacy in HIV-1–infected humanized [human peripheral blood lymphocyte (Hu-PBL)] mice by completely suppressing viral loads and preventing human CD4⁺ T-cell loss. Moreover, a long-acting nanoformulation of compound I [compound I nanoparticle (compound I-NP)] in poly(lactide-coglycolide) (PLGA) was developed that shows sustained maintenance of plasma drug concentrations and drug efficacy for almost 3 weeks after a single dose.

How likely is it that President Trump will not serve his full term? Donald Trump ran a highly contentious political campaign; many of his messages could be identified as xenophobic, misogynist or racist. After becoming the 45th president of the United States, many political observers expected his initial actions would be less controversial, thus setting a more compromising tone for his government. However, this has not happened. President Trump signed more than sixty executive orders, which rolled back on some of the most prominent government actions implemented by the Obama administration. President Trump is also spearheading changes aimed at modifying the economic and geopolitical landscape by loosening Wall Street and environmental regulations, altering the tax code, banning immigration from several Muslim-majority countries and continuing plans to build a border wall. In addition, the Administration has become mired in a scandal regarding its potential links between the presidential campaign and the Russian government. According to Section 4 of the 25th amendment of the Constitution of the United States, if the Vice President and a simple majority of the Cabinet deem the President unable to discharge the powers and duties of his office, the Vice President becomes Acting President. Another possible scenario could lead to impeachment based on conflict of interests or misuse of Presidential power. Again, the result of successful impeachment would be Mike Pence assuming the residency. Our paper analyzes various possible scenarios regarding prospective challenges to the continuation of President Trump in office. The purpose of the paper is to assess the relative likelihood of different paths to power for Mike Pence.  

¿Cuán factible es que el Donald Trump no concluya su periodo presidencial? El ahora presidente Trump hizo una muy polémica campaña política y no pocos de sus mensajes se tuvieron por xenófobos, misóginos y racistas. Después de convertirse en el XLV presidente de los Estados Unidos, varios especialistas esperaban que sus primeras acciones oficiales fueran menos controvertidas, lo cual habría establecido un tono más conciliador para el resto de su administración. Con todo, casi al final del primer año de su presidencia, éste no ha sido el caso. Hasta ahora, Trump ha firmado más de 60 decretos presidenciales, rebasando lo hecho por cualquier otro presidente durante ese mismo lapso. Estos decretos han confrontado directamente algunas de las acciones más prominentes de la anterior administración, lo cual ha contribuido a modificar el escenario político en los Estados Unidos. Asimismo, Trump ha intentado disminuir la regulación de los mercados financieros de Wall Street, reducir restricciones que protegen el medio ambiente e incluso modificar la configuración misma del Consejo Nacional de Seguridad. De igual forma, ha intentado en tres ocasiones prohibir la inmigración desde países mayormente musulmanes, construir un improbable muro fronterizo con México y hasta desarticular las reformas al sistema de seguridad social implementadas por Obama. Esta administración ha estado plagada de escándalos desde sus inicios, de entre los que se destaca la investigación que actualmente se conduce sobre la posible colusión entre la campaña presidencial de Trump y el gobierno ruso. Ante estos hechos, figuras prominentes del partido Republicano en el congreso han criticado duramente al presidente Trump. Con base en la Sección 4 de la XXV Enmienda, si el Vicepresidente y una mayoría simple del gabinete consideran que el Presidente no es apto para desempeñar las responsabilidades de su cargo puede ser removido del mismo y aquél ser designado como Presidente interino. Otra posibilidad es que el Presidente pudiera ser impugnado por abusar de su poder, obstruir la justicia o por un conflicto de intereses. A la luz del desempeño de la actual administración, este artículo propone una serie de escenarios prospectivos, entre los cuales se considera la posibilidad de que Trump no concluya su primer periodo presidencial, a causa tal vez o de la impugnación o la remoción del cargo con base en la XXV Enmienda y el consecuente encumbramiento de Mike Pence.

¿Cuán factible es que el Donald Trump no concluya su periodo presidencial? El ahora presidente Trump hizo una muy polémica campaña política y no pocos de sus mensajes se tuvieron por xenófobos, misóginos y racistas. Después de convertirse en el XLV presidente de los Estados Unidos, varios especialistas esperaban que sus primeras acciones oficiales fueran menos controvertidas, lo cual habría establecido un tono más conciliador para el resto de su administración. Con todo, casi al final del primer año de su presidencia, éste no ha sido el caso. Hasta ahora, Trump ha firmado más de 60 decretos presidenciales, rebasando lo hecho por cualquier otro presidente durante ese mismo lapso. Estos decretos han confrontado directamente algunas de las acciones más prominentes de la anterior administración, lo cual ha contribuido a modificar el escenario político en los Estados Unidos. Asimismo, Trump ha intentado disminuir la regulación de los mercados financieros de Wall Street, reducir restricciones que protegen el medio ambiente e incluso modificar la configuración misma del Consejo Nacional de Seguridad. De igual forma, ha intentado en tres ocasiones prohibir la inmigración desde países mayormente musulmanes, construir un improbable muro fronterizo con México y hasta desarticular las reformas al sistema de seguridad social implementadas por Obama. Esta administración ha estado plagada de escándalos desde sus inicios, de entre los que se destaca la investigación que actualmente se conduce sobre la posible colusión entre la campaña presidencial de Trump y el gobierno ruso. Ante estos hechos, figuras prominentes del partido Republicano en el congreso han criticado duramente al presidente Trump. Con base en la Sección 4 de la XXV Enmienda, si el Vicepresidente y una mayoría simple del gabinete consideran que el Presidente no es apto para desempeñar las responsabilidades de su cargo puede ser removido del mismo y aquél ser designado como Presidente interino. Otra posibilidad es que el Presidente pudiera ser impugnado por abusar de su poder, obstruir la justicia o por un conflicto de intereses. A la luz del desempeño de la actual administración, este artículo propone una serie de escenarios prospectivos, entre los cuales se considera la posibilidad de que Trump no concluya su primer periodo presidencial, a causa tal vez o de la impugnación o la remoción del cargo con base en la XXV Enmienda y el consecuente encumbramiento de Mike Pence. How likely is it that President Trump will not serve his full term? Donald Trump ran a highly contentious political campaign; many of his messages could be identified as xenophobic, misogynist or racist. After becoming the 45th president of the United States, many political observers expected his initial actions would be less controversial, thus setting a more compromising tone for his government. However, this has not happened. President Trump signed more than sixty executive orders, which rolled back on some of the most prominent government actions implemented by the Obama administration. President Trump is also spearheading changes aimed at modifying the economic and geopolitical landscape by loosening Wall Street and environmental regulations, altering the tax code, banning immigration from several Muslim-majority countries and continuing plans to build a border wall. In addition, the Administration has become mired in a scandal regarding its potential links between the presidential campaign and the Russian government. According to Section 4 of the 25th amendment of the Constitution of the United States, if the Vice President and a simple majority of the Cabinet deem the President unable to discharge the powers and duties of his office, the Vice President becomes Acting President. Another possible scenario could lead to impeachment based on conflict of interests or misuse of Presidential power. Again, the result of successful impeachment would be Mike Pence assuming the presidency. Our paper analyzes various possible scenarios regarding prospective challenges to the continuation of President Trump in office. The purpose of the paper is to assess the relative likelihood of different paths to power for Mike Pence. Donald Trump achèvera-t-il son mandat? Lors de sa campagne électorale, plusieurs de ses messages ont paru xénophobes, mysogines et racistes. Une fois qu’il est devenu le 45ème président des États-Unis, les spécialistes s’attendaient à ce que ses premières mesures officielles soient moins controversées, afin de prendre un ton conciliant pour le reste de son gouvernement. Au bout d’un an, il n’en a pas été ainsi. Jusqu’à présent, Trump a signé plus de soixante décrets présidentiels -beaucoup plus que n’importe quel président américain le long d’une période comparable- qui cherchent à annuler certaines des politiques les plus importantes de son prédécesseur. Ceci a transformé la scène de son pays. Trump a lutté contre la réglementation des marchés financiers et contre les normes protégeant l’environnement; il a essayé de modifier la composition du Conseil de sécurité nationale; en outre, il a tenté à trois reprises d’interdire l’immigration provenant de pays à majorité musulmane, il insiste encore sur la construction d’un mur le long de la frontière avec le Mexique et il a même cherché à démanteler la réforme du système de santé qu’a promue Obama. Depuis ses débuts, Trump a été frappé par des scandales, y compris celui qui concerne le soutien russe à sa candidature. C’est pourquoi il a été critiqué ouvertement par des membres distingués du Parti républicain et du Congrès. D’après la section 4 du 25ème amendement, lorsque le vice-président et la majorité simple du cabinet considèrent que le président est inapte à l’exercice de ses fonctions, celui-ci est démis de son poste au profit du premier, qui est alors nommé président intérimaire. Il est possible de destituer un président en cas d’abus de pouvoir, d’obstruction à la justice ou de conflits d’intérêts. Notre article propose plusieurs scénarios, au cas où Trump serait accusé ou destitué, ce après quoi Mike Pence pourrait le remplacer.

¿Cuán factible es que el Donald Trump no concluya su periodo presidencial? El ahora presidente Trump hizo una muy polémica campaña política y no pocos de sus mensajes se tuvieron por xenófobos, misóginos y racistas. Después de convertirse en el XLV presidente de los Estados Unidos, varios especialistas esperaban que sus primeras acciones oficiales fueran menos controvertidas, lo cual habría establecido un tono más conciliador para el resto de su administración. Con todo, casi al final del primer año de su presidencia, éste no ha sido el caso. Hasta ahora, Trump ha firmado más de 60 decretos presidenciales, rebasando lo hecho por cualquier otro presidente durante ese mismo lapso. Estos decretos han confrontado directamente algunas de las acciones más prominentes de la anterior administración, lo cual ha contribuido a modificar el escenario político en los Estados Unidos. Asimismo, Trump ha intentado disminuir la regulación de los mercados financieros de Wall Street, reducir restricciones que protegen el medio ambiente e incluso modificar la configuración misma del Consejo Nacional de Seguridad. De igual forma, ha intentado en tres ocasiones prohibir la inmigración desde países mayormente musulmanes, construir un improbable muro fronterizo con México y hasta desarticular las reformas al sistema de seguridad social implementadas por Obama. Esta administración ha estado plagada de escándalos desde sus inicios, de entre los que se destaca la investigación que actualmente se conduce sobre la posible colusión entre la campaña presidencial de Trump y el gobierno ruso. Ante estos hechos, figuras prominentes del partido Republicano en el congreso han criticado duramente al presidente Trump. Con base en la Sección 4 de la XXV Enmienda, si el Vicepresidente y una mayoría simple del gabinete consideran que el Presidente no es apto para desempeñar las responsabilidades de su cargo puede ser removido del mismo y aquél ser designado como Presidente interino. Otra posibilidad es que el Presidente pudiera ser impugnado por abusar de su poder, obstruir la justicia o por un conflicto de intereses. A la luz del desempeño de la actual administración, este artículo propone una serie de escenarios prospectivos, entre los cuales se considera la posibilidad de que Trump no concluya su primer periodo presidencial, a causa tal vez o de la impugnación o la remoción del cargo con base en la XXV Enmienda y el consecuente encumbramiento de Mike Pence.