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The receptor tyrosine kinase (RTK) RON is linked to an aggressive metastatic phenotype of carcinomas. While gaining interest as a therapeutic target, RON remains unstudied in sarcomas. In Ewing sarcoma, we identified RON among RTKs conferring resistance to insulin-like growth factor-1 receptor (IGF1R) targeting. Therefore, we explored RON in pediatric sarcoma cell lines and an embryonic Tg(kdrl:mCherry) zebrafish model, using an shRNA-based approach. To examine RON–IGF1R crosstalk, we employed the clinical-grade monoclonal antibody IMC-RON8, alone and together with the IGF1R-antibody IMC-A12. RON silencing demonstrated functions in vitro and in vivo, particularly within micrometastatic cellular capacities. Signaling studies revealed a unidirectional IGF1-mediated cross-activation of RON. Yet, IMC-A12 failed to sensitize cells to IMC-RON8, suggesting additional mechanisms of RON activation. Here, RT-PCR revealed that childhood sarcomas express short-form RON, an isoform resistant to antibody-mediated targeting. Interestingly, in contrast to carcinomas, treatment with DNA methyltransferase inhibitor did not diminish but increased short-form RON expression. Thus, this first report supports a role for RON in the metastatic progression of Ewing sarcoma. While principal molecular functions appear transferrable between carcinomas, Ewing sarcoma and possibly more common sarcoma subtypes, RON highlights that specific regulations of cellular networks and isoforms require better understanding to successfully transfer targeting strategies.

Hintergrund: Wahrend der mechanischen Rekanalisation dient die proximale oder distale Aspiration mittels grosser spritzen oder Vakuumpumpen der Kontrolle des Blutflusses zur Vermeidung von Embolien. Ziel der Untersuchung war es, den Aspirationsfluss verschiedener Verfahren zu quantifizieren. Methoden: Wir verglichen den Aspirationsfluss (Glycerol/Wasser-Mischung mit einer mit Blut vergleichbaren Viskositat von 0,0037 Pas), der mit einer 60 ml VacLok-spritze (Merit Medical), mit der Penumbra Pumpe (Penumbra) und der stryker Pumpe (stryker) durch eine lange 8F schleuse (shuttle select, Cook Medical), einen 8F Ballon-Katheter (FlowGate II, Stryker), einen ACE 64 (Penumbra) und einen Catalyst 6 (Stryker) Aspirationskatheter erzeugt werden konnte. Ergebnisse: Ergebnisse sind in Abb. 1 zusammengefasst. Wegen des Widerstands der Verbindungsstucke (Y-stuck und 3-Wege-Hahn) und der Verbindungsschlauche der Pumpen wurde der theoretisch mogliche Aspirationsfluss von keinem Verfahren erreicht. spritzen erreichten den hochsten Aspirationsfluss mit einem konstanten Fluss uber nahezu die gesamte Zeit. Mit der stryker Pumpe konnten geringere, jedoch vergleichbare Flusse hergestellt werden. Die Flusse der Penumbra Pumpe waren v. a. bei den proximalen Zugangskathetern signifikant geringer. Zusammenfassung: Spritzen erlauben den hochsten Aspirationsfluss, jedoch nur uber eine kurze Zeit. Die stryker Pumpe ermoglicht vergleichbare Flusse uber langere Zeit. Die Flusse mit der Penumbra Pumpe waren signifikant geringer und uberschritten den Fluss in einer normalen ACI und ACM nicht.

Hintergrund: Distale Aspiration mittels distaler Aspirationskatheter soll Embolien wahrend der Thrombektomie mit stentretrievern verhindern. Wir berechneten den Blutfluss in der ACM wahrend der Thrombektomie und bestimmten experimentell, ob Aspiration durch distale Aspirationskatheter diesen Fluss ubersteigt. Methoden: Um den Blutfluss in der ACM zu berechnen, verwendeten wir ein veroffentlichtes, auf Daten von 125 mechanisch rekanalisierten Patienten basierendes Computermodell. Wir verglichen den Aspirationsfluss (Glycerol/Wasser-Mischung mit einer mit Blut vergleichbaren Viskositat von 0,0037 Pas) durch verschiedene Aspirationskatheter (ACE 64, Catalyst 6, sofia 5F and 6F) mittels Pumpenaspiration (Penumbra) mit/ohne Pusher-Wire eines stentretrievers im Lumen. Ergebnisse: Unsere Simulationen zeigen, dass bei der Rekanalisation ein Flusskanal entlang des Thrombus einen Einfluss auf den Restfluss hat (Abb. 1). Die Aspiration durch Katheter mit einem Durchmesser von 5F ubersteigt den Restblutfluss wahrend der Thrombektomie nicht sicher, wahrend Aspirationskatheter mit Durchmessern von 6F bei teilrekanalisierten Gefassen ausreichen. Keiner der untersuchten Aspirationskatheter ermoglichte jedoch einen Fluss, der den normalen Blutfluss in der ACM ubersteigt. Der Gebrauch eines Stentretrievers reduzierte den Aspirationsfluss signifikant (p [less than or equal to] 0.001). Konklusion: Die alleinige Aspiration mit Aspirationskatheter ist unzureichend fur volle Flusskontrolle wahrend der gesamten Thrombektomie, v. a. wenn das Gefass teilrekanalisiert oder der Katheter verlegt wird. Dies unterstreicht die Wichtigkeit einer zusatzlichen proximalen Flusskontrolle.