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Descriviamo un caso di buon esito di terapia con cellule T a recettore chimerico (chimeric antigen receptor T-cells - CAR-T) axicabtagene ciloleucel (axi-cel) in un paziente anziano affetto da DLBCL refrattario alla chemio-immunoterapia di prima linea, con particolare riferimento all’impostazione del percorso diagnostico/terapeutico e di collaborazione tra Centro referente e Centro CAR-T.

Il trattamento con cellule T del recettore chimerico dell’antigene (chimeric antigen receptor T-cells - CAR-T) ha rivoluzionato la prognosi dei pazienti affetti da linfoma B diffuso a grandi cellule (diffuse large B-cell lymphoma - DLBCL). L’esito del trattamento CAR-T è condizionato dall’early referral al centro di trattamento, dall’infusione delle cellule CAR-T in tempi rapidi e da un ridotto burden di malattia. Di seguito descriviamo la storia di un paziente con una diagnosi di linfoma B ad alto grado con riarrangiamento di MYC e Bcl6, trasformato da linfoma marginale splenico, che veniva riferito al nostro centro in uno stato di chemiorefrattarietà e malattia rapidamente progressiva. Il paziente riceveva un trattamento “holding” al fine di stabilizzare la malattia prima della linfocitoaferesi e successivamente veniva sottoposto a terapia bridge combinata, ottenendo una remissione metabolica prima dell’infusione CAR-T. A 21 mesi dall’infusione persiste la remissione completa di malattia. Questo caso rappresenta un esempio di adeguato referral e una costante e piena collaborazione tra centri.

Introduction. In the last decades chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell therapy represents a major breakthrough in onco-hematological malignancies, especially in relapsed/refractory (R/R) B cell Lymphoblastic Leukemia/Lymphoma. However severe toxicities associated with CAR-T cell therapy may compromise its efficacy and could even progress into life-threatening conditions. Cytokine release syndrome (CRS) is the most common complication, which is a systemic inflammatory response induced by the overactivation of CAR-T cells and endogenous immune cells. This work aims to explore the effectiveness of CAR-T cell therapy and the frequency of serious adverse events in a real-world contest. Materials and methods. Data from November 2022 to June 2024 were analysed, and a database was created containing for each patient treatments (which CAR-T), therapeutic indication, delivery date, possible bridge therapy, infusion date, possible complications/adverse drug reactions, remission status at the last follow-up, AIFA monitoring registries status (open/closed). The extrapolation was carried out using AIFA registers and thanks to the interdepartmental UFA-ONCO-EMA network. Results. In the period from November 2022 to June 2024, 27 CAR-T therapies were managed, in particular 13 axicabtagene ciloleucel, 11 tisagenlecleucel and 3 brexucabtagene autoleucel. Of these, 2 axicabtagene ciloleucel and 3 tisagenlecleucel were not administered due to patient death/worsening. At the follow-up in June 2024, 50% (11 pts) are in complete remission, 9.1% (2 pts) are in partial remission, 4.5% (1 pt) have experienced partial relapse, 4.5% (1 pc) has progressed, 9.1% (2 pcs) have not yet been re-evaluated. Of the 22 patients treated, 41.8% (6 patients) experienced serious adverse reactions following the infusion: 2 experienced CRS higher than grade 2, 5 patients experienced neurological syndrome, 2 patients died after hemophagocytic syndrome. Conclusion. Comparing the data obtained with those described in the registration RCTs, a significantly better safety profile can be seen in real life. In fact, while the studies report an average percentage of CRS of 67%, in the cohort analyzed in this work it is 31.1%, a gap that lays the foundations for new therapeutic scenarios, which see the use of CAR-T also in early treatment lines.

La terapia con cellule CAR-T ha rivoluzionato il trattamento del linfoma B diffuso a grandi cellule (DLBCL) refrattario o recidivato entro 12 mesi, soppiantando l’utilizzo della chemioterapia ad alte dosi con reinfusione di cellule staminali autologhe. La chemio-refrattarietà primaria rappresenta ancora oggi l’evenienza prognosticamente più infausta per i pazienti affetti da DLBCL, nonostante i progressi ottenuti con l’introduzione in pratica clinica degli anticorpi monoclonali anti-CD20+ in prima linea. L’identificazione precoce di fattori prognostici che si associano alla presentazione clinica rappresenta un approccio integrato che garantisce l’accesso rapido alla terapia con CAR-T autologa anti-CD19+ in casi selezionati che possono beneficiare di un trattamento secondo le attuali indicazioni standard.

La terapia con cellule T del recettore chimerico dell’antigene (chimeric antigen receptor T-cells - CAR-T) ha rivoluzionato la prognosi dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (diffuse large B-cell lymphoma - DLBCL) ricaduto o refrattario alle chemioterapie convenzionali. In particolare, i pazienti ricaduti o refrattari a due linee di terapia sono pazienti con prognosi infausta. L’avvento dell’immunoterapia CAR-T è un approccio innovativo con cui possiamo dare una speranza di guarigione anche in caso di malattia refrattaria, anche per i pazienti non candidabili a terapie ad alte dosi, ad esempio per età. Presentiamo qui il caso clinico di un paziente di 74 anni alla seconda recidiva, refrattario a due linee di chemioterapia e sottoposto in terza linea a CAR-T con axicabtagene ciloleucel, dopo una buona risposta alla terapia bridge con rituximab polatuzumab e bendamustina (RPB). Tuttora persiste remissione completa di malattia a undici mesi dal trattamento. La tolleranza al CAR-T è stata ottima, con sindrome da rilascio di citochine (CRS) di grado 1, nessuna complicanza neurologica (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome - ICANS) e nessuna complicanza infettiva. Persiste a distanza di undici mesi dalla reinfusione CAR-T ipogammaglobulinemi grave, per cui esegue tuttora reintegro di immunoglobuline a scopo di profilassi.

A una giovane donna di 28 anni viene diagnosticato un linfoma diffuso a grandi cellule B (diffuse large B-cell lymphoma - DLBCL) triplo espressore ad alto rischio (stadio IV, IPI 4, CNS-IPI 5), con localizzazioni linfonodali ed extranodali. La donna veniva sottoposta a una prima linea con R-CHOP, con una discreta risposta ma residua captazione mediastinica. Seguiva una seconda linea basata su derivati del platino con progetto trapiantologico, ottenendo una stabilità di malattia: la paziente veniva quindi considerata refrattaria e veniva iniziata a terapia in terza linea con cellule T del recettore chimerico dell’antigene (chimeric antigen receptor T-cells - CAR-T) (ricevendo ulteriore chemioterapia come terapia di bridge). La terapia CAR-T veniva ben tollerata ma veniva complicata da una citopenia persistente tardiva di grado 4 per oltre 2 anni dal trattamento, con risposta completa e persistente del linfoma. L’esposizione ripetuta a chemioterapia può predisporre a sviluppare tossicità acute e croniche, tra cui le citopenie dopo CAR-T. Se trattata nel 2024, la paziente sarebbe stata valutata per accesso precoce a terapia CAR-T, permettendo di ridurre il rischio di tossicità con risultati attesi migliori in termini di sopravvivenza libera da eventi rispetto alla terapia convenzionale.

Il linfoma mantellare è una neoplasia ematologica rara e aggressiva, caratterizzata da frequenti recidive e una prognosi sfavorevole. Recentemente, l’approvazione della terapia con cellule CAR-T ha cambiato il panorama di trattamento nei pazienti recidivati/refrattari. Presentiamo il caso di un paziente di 52 anni affetto da linfoma mantellare, che ha manifestato plurime recidive di malattia. In particolare, il paziente ha mostrato una progressione rapida e severa dopo trattamento con inibitore di BTK in seconda linea di terapia, ed è pertanto stato valutato per il programma con cellule CAR-T. Dal caso descritto emerge l’importanza di una gestione multidisciplinare del paziente, con un’efficiente collaborazione che ha permesso di ottimizzare i tempi necessari per la verifica dell’idoneità al trattamento, la programmazione dell’aferesi, la terapia bridge e l’infusione delle cellule CAR-T (brexu-cel). Il trattamento con CAR-T è stato ben tollerato, anche se ha mostrato l’insorgenza di una complicanza cardiovascolare rara come la bradicardia, e, successivamente, una trombosi venosa profonda. Grazie anche alla collaborazione con i colleghi cardiologi, le complicanze sono state affrontate rapidamente e si sono risolte senza reliquati. Il paziente, post-terapia con cellule CAR-T, ha ottenuto una risposta completa, che si mantiene dopo 15 mesi di follow-up.

Introduzione. La pseudoprogressione è una complicanza riportata dopo il trattamento con cellule T del recettore chimerico dell’antigene (chimeric antigen receptor T-cells - CAR-T) che mima la progressione di malattia; la sua incidenza non è ben stimata. Tale fenomeno è sostenuto da una risposta infiammatoria intensa data dal riconoscimento delle cellule CAR-T contro il linfoma. Interpretare erroneamente la pseudoprogressione potrebbe portare a modifiche non necessarie nel trattamento. Caso clinico. Riportiamo il caso di una paziente di 69 anni con linfoma a grandi cellule B (diffuse large B-cell lymphoma - DLBCL) trattata in quarta linea con axicabtagene ciloleucel, che ha mostrato pseudoprogressione in Pet durante i vari timepoint dall’infusione. La paziente ha effettuato 2 biopsie escissionali, risultate negative per recidiva. Attualmente la paziente è in remissione completa metabolica a 3 anni dal trattamento. Conclusioni. La biopsia è fondamentale per distinguere tra pseudoprogressione e progressione della malattia nei pazienti con DLBCL dopo CAR-T. Tuttavia, può essere complessa se le lesioni sono vicine a organi vitali o grandi vasi, complicando la procedura e aumentando il rischio di complicanze.

La terapia génica CAR-T, una inmunoterapia para tratar el cáncer mediante la modificación genética de las células T para atacar y destruir células cancerosas, ha marcado una nueva era en la lucha contra el cáncer. Sin embargo, el acceso a la terapia es incierto debido a su complejidad técnica y sus altos precios. Por esta razón, es importante construir capacidades locales en investigación, desarrollo e innovación (I+D+i) que permitan ampliar en el mediano y largo plazo, en términos de oferta y de precio, la disponibilidad de la terapia. En materia de propiedad intelectual, la libertad de operación es esencial, pues permite a la industria local hacer uso de tecnologías sin el riesgo de demandas de terceros. Los requisitos estrictos de patentabilidad y las excepciones de patentabilidad juegan un rol importante en la garantía de dicha libertad. Por esta razón, el presente artículo busca identificar si en el sistema aplicable en propiedad intelectual sobre invenciones farmacéuticas existen mecanismos en materia de patentabilidad cuya implementación amplíe la libertad de operación local asociada a la terapia génica CAR-T.

Zusammenfassung Patientinnen und Patienten (Pat.) in der Hämatologie und Onkologie sind häufig infolge ihrer Erkrankung sowie ihrer Behandlung mehr oder weniger stark immunsupprimiert. Neben anderen Maßnahmen zur Prophylaxe, Früherkennung und Therapie sind Impfungen die wirksamste Maßnahme gegen impfpräventable Erkrankungen. Obwohl prospektive randomisierte klinische Studien zu Schutzimpfungen bei diesen Pat. i. d. R. nicht vorliegen, haben Fachgesellschaften und wissenschaftliche Einrichtungen wertvolle evidenzbasierte Empfehlungen auf dem aktuellsten Kenntnisstand erarbeitet, die im vorliegenden Beitrag zusammengefasst sind.