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CAR-T therapy (chimeric antigen receptor T-cell) has revolutionized the prognosis of patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) that have relapsed or are refractory to conventional chemotherapies. In particular, patients who have relapsed or are refractory to two lines of therapy are patients who have a poor prognosis. The advent of CAR-T immunotherapy is an innovative approach with which we can give hope of recovery even in the case of refractory disease, even for patients who are not candidates for high-dose therapies, for example due to age. Here we present a clinical case of a 74-year-old patient at second relapse, refractory to two lines of chemotherapy and subjected to third-line CAR-T with axicabtagene ciloleucel, after a good response to bridge therapy with rituximab polatuzumab and bendamustine (RPB). Complete remission of the disease still persists eleven months after treatment. Tolerance to CAR-T was excellent, with grade 1 cytokine release syndrome (CRS), no neurological complications (ICANS-immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome) and no infectious complications. Severe hypogammaglobulinemia persists eleven months after CAR-T reinfusion, for which he still performs immunoglobulin replenishment for prophylactic purposes.

Introduction.Pseudoprogression is a complication observed following CAR-T therapy that can mimic disease progression; however, its incidence is not well defined. This phenomenon is driven by a robust inflammatory response due to the recognition of CAR-T cells targeting the lymphoma. Misinterpreting pseudoprogression as true disease progression could result in unnecessary alterations to the treatment regimen. Clinical case. Here, we present a case of a 69-year-old patient with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) who received axicabtagene ciloleucel as fourth line therapy and exhibited pseudoprogression on Pet scans at 3 and 9 months after treatment. Two biopsies performed to investigate these findings were negative for lymphoma recurrence. The patient has been in complete metabolic remission for three years following the infusion. Conclusions.Biopsy is crucial for distinguishing between pseudoprogression and disease progression in patients with DLBCL after CAR-T therapy. However, obtaining a biopsy may be challenging when lesions are closed to vital organs or major blood vessels, complicating the procedure and increasing the risk of complications.

Zusammenfassung Patientinnen und Patienten (Pat.) in der Hämatologie und Onkologie sind häufig infolge ihrer Erkrankung sowie ihrer Behandlung mehr oder weniger stark immunsupprimiert. Neben anderen Maßnahmen zur Prophylaxe, Früherkennung und Therapie sind Impfungen die wirksamste Maßnahme gegen impfpräventable Erkrankungen. Obwohl prospektive randomisierte klinische Studien zu Schutzimpfungen bei diesen Pat. i. d. R. nicht vorliegen, haben Fachgesellschaften und wissenschaftliche Einrichtungen wertvolle evidenzbasierte Empfehlungen auf dem aktuellsten Kenntnisstand erarbeitet, die im vorliegenden Beitrag zusammengefasst sind.

Cancer has recently been identified as the leading cause of mortality worldwide. Several conventional treatments and cytotoxic immunotherapies have been developed and made available to the market. Considering the complex behavior of tumors and the involvement of numerous genetic and cellular factors involved in tumorigenesis and metastasis, there is a need to develop a promising immunotherapy that targets tumors at both the cellular and genetic levels. Chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy has emerged as a novel therapeutic T cell engineering practice, in which T cells derived from patient blood are engineered in vitro to express artificial receptors targeted to a specific tumor antigen. These directly identify the tumor antigen without the involvement of the major histocompatibility complex. The use of this therapy in the last few years has been successful, with a reduction in remission rates of up to 80% for hematologic cancer, particularly for acute lymphoblastic leukemia (ALL) and non-Hodgkin lymphomas, such as large B cell lymphoma. Recently, anti-CD19 CAR therapy, or UCART19, has been shown to be efficacious in treating relapsed/refractory hematologic cancer. Several other cell surface tumor antigens, such as CD20 and CD22, found in the majority of leukemias and lymphomas are considered potential targets by pharmaceutical companies and research organizations, and trials have been ongoing in this direction. Although this therapeutic regimen is currently confined to treating hematologic cancer, the increasing involvement of several auxiliary techniques, such as bispecific CAR, Tan-CAR, inhibitory-CAR, combined antigens, the clustered regularly interspaced short palindromic repeats gene-editing tool and nanoparticle delivery, may substantially improve its overall anticancer effects. CAR therapy has the potential to offer a rapid and safer treatment regime to treat non-solid and solid tumors. The present review presents an insight into the advantages and the advances of CAR immunotherapy and presents the emerging discrepancy of CAR therapy over usual forms of therapy, such as chemotherapy and radiotherapy.

HintergrundDie Beobachtung, dass tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL) nach Ex-vivo-Amplifikation Tumoren langfristig kontrollieren können, führte zu dem Konzept, zytolytische T‑Zellen des Patienten durch einen Rezeptor mit definierter Spezifität spezifisch gegen den Tumor zu richten.FragestellungEntwicklung eines rekombinanten Rezeptor-Signal-Moleküls (chimärer Antigenrezeptor, CAR) zur Erhöhung der Wirksamkeit und Selektivität einer T‑Zell-vermittelten Antitumorantwort.MethodeDarstellung des Prototyps eines CAR, wesentlicher Aspekte der modularen Struktur und des Entwicklungspotenzials der CAR für die adoptive Immuntherapie.ErgebnisseIntensive Forschung in den letzten zwei Dekaden hat aufgezeigt, wie die CAR-vermittelte T‑Zell Aktivierung gezielt beeinflusst werden kann, unter anderem durch die Affinität der Bindung, das Epitop des Zielantigens, dessen Expressionsdichte und Zugänglichkeit auf den Tumorzellen sowie durch die Signaleinheiten und deren Kombination zur Aktivierung der T‑Zellen. Durch Änderung der CAR-Module können Qualität und Dauer der T‑Zell-Antwort weiterhin moduliert werden; durch die CAR-vermittelte Freisetzung transgener, therapeutisch wirksamer Proteine können CAR-T-Zellen als „biopharmazeutische Fabriken“ („T-cells redirected for unrestricted cytokine-mediated killing“, TRUCK) im Gewebe aktiv werden.SchlussfolgerungDie adoptive Immuntherapie mit CAR-T-Zellen wird erfolgreich zur Therapie hämatologischer Tumoren eingesetzt; die Therapie solider Tumoren ist in der Entwicklung. Forschungen zielen unter anderem dahin, allogene CAR-T-Zellen für eine große Anzahl von Patienten „off the shelf“ zur Verfügung zu stellen. Es besteht weiterhin ein erhebliches Entwicklungspotenzial der CAR hin zu anderen therapeutischen Anwendungen, wie für die Therapie von Autoimmunerkrankungen.

Zusammenfassung Antikörper werden in der Medizin zunehmend zur zielgerichteten Therapie eingesetzt. Zellen, die das Zielantigen tragen, werden spezifisch erkannt, antigennegative Zellen bleiben in der Regel verschont. Mit dem Gedanken der zielvermittelten Therapie werden im Folgenden Antikörper alleine, aber auch Antikörper in Konjugation mit einem Effektor wie Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, Fusionsproteine, bispezifische Antikörper oder chimäre Antigenrezeptoren (CAR) exprimierende T‑Zellen diskutiert. Obwohl zielgerichtet, sind Nebenwirkungen der Antikörper zum Teil nicht unerheblich und betreffen manchmal unerwartete Organe. Ziel dieses Artikels ist es, einen Überblick über zugelassene Therapieoptionen und neue Therapiekonzepte zu geben. Für die Substanzgruppen soll basierend auf einer Auswahl klinisch relevanter Therapeutika ein generelles Verständnis der Wirkmechanismen vermittelt werden. Aus den generellen und den spezifischen Wirkprinzipien werden dann generelle Nebenwirkungen abgeleitet und deren Management in der Klinik diskutiert. Mit dem Wissen können Nebenwirkung von künftig zugelassenen Substanzen und auch sinnvolle Kombinationsmöglichkeiten innerhalb der rasch steigenden Zahl an therapeutischen Antikörper eingeordnet werden.

Zusammenfassung Hintergrund Die Beobachtung, dass tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL) nach Ex-vivo-Amplifikation Tumoren langfristig kontrollieren können, führte zu dem Konzept, zytolytische T‑Zellen des Patienten durch einen Rezeptor mit definierter Spezifität spezifisch gegen den Tumor zu richten. Fragestellung Entwicklung eines rekombinanten Rezeptor-Signal-Moleküls (chimärer Antigenrezeptor, CAR) zur Erhöhung der Wirksamkeit und Selektivität einer T‑Zell-vermittelten Antitumorantwort. Methode Darstellung des Prototyps eines CAR, wesentlicher Aspekte der modularen Struktur und des Entwicklungspotenzials der CAR für die adoptive Immuntherapie. Ergebnisse Intensive Forschung in den letzten zwei Dekaden hat aufgezeigt, wie die CAR-vermittelte T‑Zell Aktivierung gezielt beeinflusst werden kann, unter anderem durch die Affinität der Bindung, das Epitop des Zielantigens, dessen Expressionsdichte und Zugänglichkeit auf den Tumorzellen sowie durch die Signaleinheiten und deren Kombination zur Aktivierung der T‑Zellen. Durch Änderung der CAR-Module können Qualität und Dauer der T‑Zell-Antwort weiterhin moduliert werden; durch die CAR-vermittelte Freisetzung transgener, therapeutisch wirksamer Proteine können CAR-T-Zellen als „biopharmazeutische Fabriken“ („T-cells redirected for unrestricted cytokine-mediated killing“, TRUCK) im Gewebe aktiv werden. Schlussfolgerung Die adoptive Immuntherapie mit CAR-T-Zellen wird erfolgreich zur Therapie hämatologischer Tumoren eingesetzt; die Therapie solider Tumoren ist in der Entwicklung. Forschungen zielen unter anderem dahin, allogene CAR-T-Zellen für eine große Anzahl von Patienten „off the shelf“ zur Verfügung zu stellen. Es besteht weiterhin ein erhebliches Entwicklungspotenzial der CAR hin zu anderen therapeutischen Anwendungen, wie für die Therapie von Autoimmunerkrankungen.

HintergrundDie moderne Immunonkologie hat die Krebstherapie in den letzten Jahren revolutioniert.FragestellungDiese Arbeit gibt einen Überblick über die aktuellen Therapiemöglichkeiten.Material und MethodenEin Review der aktuellen Studiendaten wurde erstellt.ErgebnisseIn der Onkologie sind Immuncheckpointinhibitoren (ICPi) in der Monotherapie oder auch in Kombination mit anderen Medikamenten zum neuen Therapiestandard bei vielen Entitäten geworden. In der Therapie hämatologischer Neoplasien zeigen CAR-T-Zellen (CAR chimäre Antigenrezeptoren) und bispezifische Antikörper beeindruckende Ansprechraten. Die Tumorvakzination stellt eine weitere immunologische Therapieform mit hohem Potenzial dar, die jedoch noch keinen breiten Eingang in die Klinik gefunden hat.SchlussfolgerungenDie Immunonkologie gehört mit unterschiedlichen Ansätzen in vielen Entitäten aktuell zum Therapiestandard.

P53 mutation (TP53m) is a common intrinsic factor involved in relapsed or refractory (R/R) B cell malignancies that associates with treatment resistance. As a novel immunotherapy, CAR‐T has been increasingly applied in TP53m B cell malignancies, yet whether it can overcome the poor outcome of the TP53m population is controversial. We searched MEDLINE and EMBASE to identify population‐based cohort studies that evaluated the CAR‐T treatment outcomes between wild type and TP53m patients in B cell malignancies. Meta‐analysis on their complete response (CR), partial response (PR), overall response rate (ORR), progression‐free survival (PFS) and overall survival (OS) was carried out and pooled risk ratios (RR) or hazard ratios (HR) were estimated. A total of 10 eligible studies reporting 848 patients with B cell malignancies from wild type and TP53m groups receiving CAR‐T therapy were selected. The CR and ORR were comparable in both wild type and TP53m patients either with B cell lymphoma or leukaemia (all p > 0.05). However, the TP53m group was associated with shorter PFS and OS in both diseases (all p < 0.05). In traditional single targeting CAR‐T therapy, the PFS and OS were shorter in the TP53m group than in the wild type group (all p < 0.05). In contrast, the former outcomes of the wild type and TP53m groups were comparable when receiving dual‐targeting CAR‐T treatment (all p > 0.05). Though the CR and ORR of wild type and TP53m groups were similar, the PFS and OS of B cell malignancy patients bearing TP53m were inferior to wild type patients receiving CAR‐T cell treatment. Notably, the CR, PFS and OS of wild type and TP53m groups exhibit the same therapeutic effect via CD19/22 CAR‐T cocktail therapy. In other words, the poor prognosis of TP53m patients may be overcome by double targeting CAR‐T mode.

Aim The aim of this study was to analyse the outcomes of patients with large B‐cell lymphoma (LBCL) treated with chimeric antigen receptor T‐cell therapy (CAR‐Tx), with a focus on outcomes after CAR T‐cell failure, and to define the risk factors for rapid progression and further treatment. Methods We analysed 107 patients with LBCL from the Czech Republic and Slovakia who were treated in ≥3rd‐line with tisagenlecleucel or axicabtagene ciloleucel between 2019 and 2022. Results The overall response rate (ORR) was 60%, with a 50% complete response (CR) rate. The median progression‐free survival (PFS) and overall survival (OS) were 4.3 and 26.4 months, respectively. Sixty‐three patients (59%) were refractory or relapsed after CAR‐Tx. Of these patients, 39 received radiotherapy or systemic therapy, with an ORR of 22% (CR 8%). The median follow‐up of surviving patients in whom treatment failed was 10.6 months. Several factors predicting further treatment administration and outcomes were present even before CAR‐Tx. Risk factors for not receiving further therapy after CAR‐Tx failure were high lactate dehydrogenase (LDH) levels before apheresis, extranodal involvement (EN), high ferritin levels before lymphodepletion (LD) and ECOG PS >1 at R/P. The median OS‐2 (from R/P after CAR‐Tx) was 6.7 months (6‐month 57.9%) for treated patients and 0.4 months (6‐month 4.2%) for untreated patients (p < 0.001). The median PFS‐2 (from R/P after CAR‐Tx) was 3.2 months (6‐month 28.5%) for treated patients. The risk factors for a shorter PFS‐2 (n = 39) included: CRP > limit of the normal range (LNR) before LD, albumin < LNR and ECOG PS > 1 at R/P. All these factors, together with LDH > LNR before LD and EN involvement at R/P, predicted OS‐2 for treated patients. Conclusion Our findings allow better stratification of CAR‐Tx candidates and stress the need for a proactive approach (earlier restaging, intervention after partial remission achievement).