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Genome-wide association studies have identified >10,000 genetic variants associated with various phenotypes and diseases. Although the majority are common variants, rare variants with >0.1% of minor allele frequency have been investigated by imputation and using disease-specific custom SNP arrays. Rare variants sequencing analysis mainly revealed have played unique roles in the genetics of complex diseases in humans due to their distinctive features, in contrast to common variants. Unique roles are hypothesis-free evidence for gene causality, a precise target of functional analysis for understanding disease mechanisms, a new favorable target for drug development, and a genetic marker with high disease risk for personalized medicine. As whole-genome sequencing continues to identify more rare variants, the roles associated with rare variants will also increase. However, a better estimation of the functional impact of rare variants across whole genome is needed to enhance their contribution to improvements in human health.

Transposable elements are abundant in the human genome, and great strides have been made in pinpointing variations in these repetitive sequences using whole-genome sequencing. Now, the focus is shifting to understanding their expression and regulation, and the functional consequences of their insertion and retention in the genome over time. Whereas transposable element insertions have been known to cause human genetic disease since the 1980s, the scope of their contributions to heritable phenotypes is now starting to be uncovered. Here, we review the many ways human retrotransposons contribute to genome function, their dysregulation in diseases including cancer and how they affect genetic disease.

Las distrofias hereditarias de retina (DHR) son un grupo de enfermedades raras con una prevalencia de 1:3000-4000 personas. Afectan principalmente a los fotorreceptores de la retina y a las células epiteliales pigmentarias, y conducen a la neurodegeneración y finalmente a la apoptosis. En 2021, publicamos los resultados del Hospital Universitario-Fundación Jiménez Díaz (Madrid, España), desde 1991 hasta agosto de 2019. Hemos actualizado estos resultados hasta agosto de 2022 realizando un estudio transversal retrospectivo de base hospitalaria sobre 4.794 familias no emparentadas afectadas por DHR, procedentes de todas las comunidades autónomas. Las familias se clasificaron en: a) “NO-RP”: afectación predominante de conos, b) “RP” (retinosis pigmentaria): afectación primaria de bastones, y c) “DHR sindrómicas”: afectación visual junto con síntomas extraoculares. Los estudios moleculares incluyen: paneles dirigidos, exoma clínico y secuenciación exómica o genómica completa. Se caracterizaron genéticamente el 62% (2962/4794) de las familias, y se identificaron 1.997 variantes (5.064 alelos) en 188 genes. El fenotipo más común fue RP (59%, 2465/4794). En cuanto al tipo de alelos, encontramos un 51% de missenses, 44% truncantes (nonsense, frameshift, indels y splicing) y 2% variaciones en el número de copias. Los genes mutados más frecuentemente fueron PRPH2, ABCA4 y RS1 en familias autosómicas dominantes (AD), autosómicas recesivas (AR) y ligadas al cromosoma X (XL) para las familias NO-RP, respectivamente; RHO, USH2A y RPGR en AD, AR y XL para RP; y MYO7A, USH2A y BBS1 en “DHR sindrómicas”. Las variantes patogénicas más frecuentes fueron ABCA4: p.Arg1129Leu y USH2A: p.Cys759Phe. Nuestro estudio actualiza el sustrato genético y las características de las DHR en España, informando de la mayor cohorte presentada hasta la fecha y de un elevado número de genes causales implicados. Además, nuestros hallazgos tienen importantes implicaciones para el diagnóstico y el consejo genético, pero también para posibles opciones terapéuticas.

Primäre atopische Erkrankungen (PAD) sind monogene Erkrankungen. Sie werden durch pathogene Varianten in Genen verursacht, die für Proteine zur Aufrechterhaltung einer gesunden Hautbarriere und eines gut funktionierenden Immunsystems kodieren. Ärzte stehen vor der Herausforderung, einzelne, extrem seltene PAD-Patienten/Familien unter den Millionen von Menschen mit häufigen allergischen Erkrankungen zu finden. Wir beschreiben Fallbeispiele mit klassischen PAD, fassen die Literatur zusammen und leiten spezifische klinische Warnzeichen für die Erkennung von PAD ab. Dazu gehören eine positive Familienanamnese und/oder Anzeichen von pathologischer Infektanfälligkeit, Immundysregulation oder syndromalen Merkmalen. Die Ergebnisse konventioneller und immunologischer Laboruntersuchungen reichen meist nicht aus, um die endgültige Diagnose einer PAD zu stellen. In der Vergangenheit führte die mehrstufige Eingrenzung von Differenzialdiagnosen durch verschiedene immunologische und andere Labortests zur Untersuchung einzelner Gene oder Gen-Panel-Analysen, was ein zeitaufwändiger und oft erfolgloser Ansatz war. Die Einführung des Whole Genome Sequencing (WGS) in die Routinediagnostik hat zu einem Paradigmenwechsel geführt. Eine genomweite Vorabanalyse durch WGS verkürzt die Zeit bis zur Diagnose, erspart Patienten unnötige Untersuchungen und verringert die Morbidität und Mortalität. Wir schlagen einen rationalen, auf klinischen Warnzeichen basierenden Ansatz für die Entscheidung vor, welche Fälle den Filter für die Durchführung einer frühen WGS passieren und welche nicht. Die Interpretation von WGS-Ergebnissen erfordert große Vorsicht im Hinblick auf den kausalen Zusammenhang von Varianten unklarer Signifikanz (VUS) mit dem Phänotyp des Patienten. Im Falle negativer WGS-Ergebnisse kann eine erneuter Auswertung der Daten mit den neuesten Datenbank-Annotationen schließlich doch zur Diagnose einer PAD führen. Wie viele andere seltene genetische Erkrankungen können auch die PAD nur dann erfolgreich behandelt werden, wenn Ärzte aus verschiedenen klinischen Fachbereichen und Genetiker regelmäßig in multidisziplinären Konferenzen zusammenarbeiten.Erstpublikation in Allergologie select, mit freundlicher Genehmigung der AutorenPubMedCentralAllergologie selectZitierung:Niehues T, von Hardenberg S, Velleuer E. Rapid identification of primary atopic disorders (PAD) by a clinical landmark-guided, upfront use of genomic sequencing. Allergol Select. 2024; 8: 304-323.DOI 10.5414/ALX02520E

Generating chromosome-level, haplotype-resolved assemblies of heterozygous genomes remains challenging. To address this, we developed gamete binning, a method based on single-cell sequencing of haploid gametes enabling separation of the whole-genome sequencing reads into haplotype-specific reads sets. After assembling the reads of each haplotype, the contigs are scaffolded to chromosome level using a genetic map derived from the gametes. We assemble the two genomes of a diploid apricot tree based on whole-genome sequencing of 445 individual pollen grains. The two haplotype assemblies (N50: 25.5 and 25.8 Mb) feature a haplotyping precision of greater than 99% and are accurately scaffolded to chromosome-level.