Dissertation

Vascular Endothelial Growth Factor B-Role in Metabolism, Lipotoxicity and Disease

Mehlem, Annika

2016

Overview

Vascular Endothelial Growth Factor B (VEGF-B) är ett tillväxtprotein som styr mängden fett som transporteras genom blodkärlsväggen till celler, till exempel muskelceller. Genom att genmanipulera möss kan mängden VEGF-B minskas, vilket reducerar den mängd fett som transporteras igenom blodkärlsväggen och in i cellen.I delarbete I, undersöker vi hur VEGF-B regleras. Vi kan visa, både genom analyser i celler och i möss, att mängden VEGF-B styrs av ett protein känt som peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α (PGC-1α). PGC-1α reglerar också antalet mitokondrier som finns i cellen. I mitokondrierna används de fetter som cellen tar upp för att utvinna energi. Eftersom PGC-1α också reglerar mängden VEGF-B, koordineras antalet mitokondrier med mängden fett som transporteras in i cellen, och därmed undviks sjuklig fettansamling.Patienter med Typ 2 Diabetes (T2D) har mycket högre mängder fett i centrala organ såsom hjärta, muskler och lever, jämfört med friska individer. I delarbete II ville vi undersöka om det felplacerade fettet kunde vara orsaken till att man utvecklar T2D. Vi kan i flera olika experimentella djurmodeller av T2D visa att om vi minskar mängden VEGF-B, genetiskt eller genom att använda en läkemedelskandidat, så reduceras även mängden fett i de centrala organen. Detta leder till att de djurmodeller som har mindre VEGF-B har en förbättrad sjukdomsutveckling. Därför skulle en läkemedelskandidat mot VEGF-B kunna erbjuda en lovande behandling för patienter med T2D.Diabetes är kopplat till ett flertal följdsjukdomar och diabetisk njursjukdom, även kallat diabetisk nefropati (DN), är en av dessa. I patienter med DN, har man kunnat observera höga mängder fett i njurarna. Vi ville därför i delarbete III studera om man genom att minska mängden fett i njurarna, genom att reducera mängden VEGF-B, kunde hindra eller förbättra sjukdomsutvecklingen. I flera musmodeller av DN kan vi visa att fett ansamlas i njurarna. Om man minskar mängden VEGF-B är fettansamlingen i njurarna kraftigt reducerat och dessa möss har även en mildare sjukdomsutveckling samt en bättre njurfunktion. Vidare visar vi även att patienter med DN har högre mängder VEGF-B i njurarna än friska individer. Att reducera mängden fett i njurarna, via VEGF-B antagonism, skulle därför kunna vara en möjlig behandling mot DN.Slutligen, i delarbete IV, har vi optimerat en metod som gör att man kan mäta mängden fett som finns i vävnaden. Denna metod har möjliggjort en noggrann kvantifiering av hur mycket fett som finns inlagrat, och har därför varit ovärderlig för samtliga delarbeten som diskuterats ovan.I denna avhandling föreslår vi sammanfattningsvis att en ökad inlagring av fett i centrala organ som muskel, hjärta och njure kan leda till T2D och DN. Genom att minska mängden VEGF-B, och därigenom fettansamlingen, kan vi bromsa utvecklingen av båda sjukdomarna. Därför anser vi att reduktion av mängden fett via minskad VEGF-B signallering, skulle kunna vara en ny lovande behandlingsmetod för patienter med T2D och DN.

• Publisher: ProQuest Dissertations & Theses
• Subject: Insulin resistance / Lipids / Obesity / Pathology / Pharmaceutical sciences / Tumor necrosis factor-TNF / Vascular endothelial growth factor
• ISBN: 9798744465759