Asset Details
Do you wish to reserve the book?
Kiméra Antigén Receptorral (CAR) Átprogramozott T Sejtek Optimalizálása Szolid Tumorok Kezelésére: A Molekuláris Kölcsönhatások és a Differenciálódás Szabályozásának Lehetséges Szerepe
Hey, we have placed the reservation for you!
By the way, why not check out events that you can attend while you pick your title.
Oops! Something went wrong.
Looks like we were not able to place the reservation. Kindly try again later.
Are you sure you want to remove the book from the shelf?
Kiméra Antigén Receptorral (CAR) Átprogramozott T Sejtek Optimalizálása Szolid Tumorok Kezelésére: A Molekuláris Kölcsönhatások és a Differenciálódás Szabályozásának Lehetséges Szerepe
Do you wish to request the book?
Kiméra Antigén Receptorral (CAR) Átprogramozott T Sejtek Optimalizálása Szolid Tumorok Kezelésére: A Molekuláris Kölcsönhatások és a Differenciálódás Szabályozásának Lehetséges Szerepe
Please be aware that the book you have requested cannot be checked out. If you would like to checkout this book, you can reserve another copy
We have requested the book for you!
Your request is successful and it will be processed during the Library working hours. Please check the status of your request in My Requests.
Oops! Something went wrong.
Looks like we were not able to place your request. Kindly try again later.
Dissertation
Kiméra Antigén Receptorral (CAR) Átprogramozott T Sejtek Optimalizálása Szolid Tumorok Kezelésére: A Molekuláris Kölcsönhatások és a Differenciálódás Szabályozásának Lehetséges Szerepe
2024
Overview
Eredményeinket összefoglalva megállapíthatjuk, hogy míg a HER2.z és a HER2.CD28.z CAR dimerek nagy méretű és denzitású szubmikronos doméneket alkottak, a 41BB-t tartalmazó CAR oligomerek kisméretű, de nagyobb számú membrán klaszterré álltak össze. Ezzel párhuzamosan az I., II. és III. generációba tartozó CAR-ok a CD3z domén membrán síkjától mért távolságával arányosan gyorsuló laterális diffúziót mutattak. Immunfluoreszcenciával vizsgálva az első tumorsejttel való találkozáskor mind a HER2.CD28.41BB.z rendkívül mobilis oligomerjei és azok kisméretű klaszterei, mind a HER2.z CAR-ok előre összeszerelődött nagyméretű klaszterei hatékonyabban indukáltak CD3z foszforilációt és gyűjtöttek pLck-t az immunológiai szinapszisba, mint a közepesen mobilis HER2.CD28.z és HER2.41BB.z CAR-ok. Ugyanakkor tumorsejtkultúrák ECIS-szel mért impedanciaváltozása alapján hosszabb, egy napos távon a CD28.41BB.z CAR eredményezte a legkisebb ölést és a HER2.z CAR T sejtek bizonyultak a leghatékonyabbnak. Mindezek alapján a molekuláris szerkezet, a membránbeli szerveződés és a mobilitás olyan fontos paraméterei a CAR-ok tervezésének, amelyek következtetni engednek az immunszinapszis kialakulásának és a célsejt elpusztításának hatékonyságára.Egy másik lehetséges beavatkozási pont a szolid tumorokat célzó CAR T terápia optimalizálásában a kostimulációs domének közvetítette aktivációs jelátvitel és a natív T sejt funkciók összefonódásának vizsgálata. Kutatásunk során demonstráltuk, hogy a CAR T készítmények előállításának metodikája befolyásolja az elkészült heterogén sejttermékek fenotipikus összetételét, és igazoltuk ezen jellemzők jelentős hatását a CAR T sejtek működésére. Eredményeink szerint a jobban differenciált, effektor memória domináns CAR T sejttermékek erősebb in vitro citotoxicitással rendelkeznek és kevésbé merülnek ki hosszan tartó antigénstimuláció alatt, mint azok a sejtcsoportok, amelyek differenciációját az előállítási szakaszban korlátoztuk. Megfigyeltük továbbá, hogy a 41BB kostimuláció hatására, valamint a transzdukciót megelőző T sejt expanzió során alkalmazott RetroNectin stimuláció mellékhatásaként a CD8+ citotoxikus CAR T sejtek aránya jelentős növekedést mutatott. Preklinikai modellünkben demonstráltuk, hogy az effektor memória irányú differenciáció, és a kiegyensúlyozott CD4+ /CD8+ arány kölcsönzi a legerőteljesebb expanziós és citolitikus hatékonyságot a HER2+ szolid tumorokat célzó CAR T sejteknek. Ez a felismerés azt a világos üzenetet közvetíti a klinikumnak, hogy CAR T sejtkészítmények előállításnak optimalizálása és az ideális fenotípusprofil meghatározása a kezelt tumor típusának és antigénprofiljának függvényében elengedhetetlen feltétele a sikeres klinikai kipróbálásnak.
Publisher
ProQuest Dissertations & Theses
Subject
ISBN
9798346314486
