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背景与目的精确靶向表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）的治疗在肺鳞癌、口腔和肠胃癌中取得了一定疗效,但会引发系统性炎症。本实验旨在探究EGFR抑制剂治疗癌引发的肿瘤内部免疫变化。方法我们通过含H-ras基因逆转录病毒转染EGFR基因缺失或野生型小鼠角质细胞,将改造的细胞同源移植至小鼠以成瘤,吉非替尼治疗荷瘤小鼠,流式细胞仪检测T细胞比例与程序性死亡受体1（programmed death 1,PD-1）表达,RT-PCR检测细胞因子与趋化因子的表达。结果敲除EGFR基因形成的肿瘤较野生型小,并且肿瘤微环境中浸润FoxP3＋调节性T细胞（regulatory cells,Treg）细胞较少,FoxP3 RNA较少,程序性死亡受体1（programmed death 1,PD-1）阳性CD4～＋细胞比例降低。表明肿瘤细胞可以自主调节肿瘤微环境。野生型成瘤模型使用吉非替尼治疗1周显示,相对于对照组肿瘤较小;在这短期的药理模型中,同样观察到FoxP3＋细胞、FoxP3 RNA减少的趋势,同时IL-1A/IL-1RA比例明显升高,表明相对短暂的系统性抑制EGFR信号通路可改变靶向肿瘤的免疫微环境。结论肿瘤细胞自发（基因）或系统性（药理作用）的抑制EGFR信号通路可减少肿瘤的生长和肿瘤微环境中Treg的渗透。EGFR依赖性Treg细胞增强肺鳞癌的生长,是EGFR抑制剂治疗的靶标。

背景与目的脑转移是晚期非小细胞肺癌（non—small cell lung cancer,NSCLC）常见的转移部位，预后欠佳。吉非替尼是一种表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor,EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗晚期NSCLC。本研究旨在探讨吉非替尼治疗肺腺癌脑转移的疗效及毒副反应。方法回顾性分析32例肺腺癌脑转移患者的临床资料，所有患者均口服吉非替尼250mgq，直到疾病进展或发生不可耐受的毒副反应。结果全组32例患者的中位生存时间（median overall survival，mOS）和中位无进展生存时间（median progression-free survival，mPFS）分别为24．7个月和11．2个月，有效率（response rate,RK）和疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为62．5％和93．8％。吉非替尼用于初治患者的mOS和mPFS分别为35．6个月和11．3个月，RR和DCR分别为75．0％和100．0％。吉非替尼用于复治患者的mOS和mPFS分别为18．6个月和6．7个月，RR和DcR分别为50．O％和83．396。EGFR敏感性突变患者的mOS和mPFS分别为24．8个月和10．8个月，RR和DCR分别为75．0％和100．0％。EGFR突变状态不明患者的mOS和mPFS分别为3S．6个月和12．3个月，蝴DcR分别为53．3％和86．7％。全组患者耐受性好，未观察到严重毒副反应。常见的毒副反应包括：皮疹15例（46．9％）、腹泻7例（21．9％）、口腔溃疡1例（3．1％）。结论吉非替尼对肺腺癌脑转移患者有效率较高且耐受性好，可以作为肺腺癌脑转移患者的一种治疗选择。

背景与目的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）的原发和继发性耐药已成为其在临床肺癌治疗中的拦路虎,在肺癌组织中研究发现TRIM24呈高表达状态,在肺癌细胞中能调控细胞增殖、周期和细胞凋亡,本研究旨在进一步探讨TRIM24调控肺癌细胞吉非替尼耐药的分子机制。方法应用MTT方法和流式细胞仪检测干扰TRIM24及干扰TRIM24后加入吉非替尼对肺癌细胞系增殖能力及凋亡率的抑制率的变化,同时应用Western blot方法检测凋亡相关基因的变化及AKT信号通路中蛋白的表达。结果在A549细胞中使用干扰TRIM24可以提高吉非替尼对肿瘤增殖能力的抑制率,增加吉非替尼诱导的凋亡水平,同时干扰TRIM24及干扰TRIM24加入吉非替尼后促凋亡相关基因p-BAD、Bcl-2和AKT及AKT信号通路相关蛋白PIK3CA均出现降低。结论 TRIM24能够调控肺癌细胞吉非替尼耐药,并且通过AKT信号通路引起肺癌细胞EGFRTKI耐药。

背景与目的肺癌在青年患者中发病率较低，本研究旨在探讨吉非替尼治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突变状态不明青年晚期肺腺癌患者的疗效及生存情况的影响因素。方法对2006年1月-2010年12月在中国医学科学院肿瘤医院接受吉非替尼治疗的55例EGFR基因突变状态不明的青年晚期肺腺癌患者的临床资料进行回顾性分析。结果全组55例患者中位年龄41岁，吉非替尼治疗的客观有效率为43.6%，疾病控制率为90.9%。中位无进展生存期为9.0个月，是否存在脑转移对无进展生存期有明显影响（P=0.017）。中位总生存期为24.0个月，无吸烟史（P=0.028）及进展后是否接受后续治疗（P〈0.001）是明显改善总生存期的独立预后因素。结论 EGFR基因突变状态不明的青年晚期肺腺癌患者接受吉非替尼治疗与非年龄选择人群相比疗效相似。

背景与目的观察表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（Iressa）治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）获益后出现耐药的临床表现和进程。方法回顾性分析了我院内科接受吉非替尼治疗的93例晚期NSCLC患者，有效或稳定超过6个月，腺癌94.6%，女性79.6%，不吸烟者80.6%。每2个月评估疗效，观察耐药出现的临床表现。结果本组93例，中位服药时间16个月（8个月-70个月），用药时间超过2年占21.5%（20/93），超过3年8.6%（8/93）。耐药出现时的临床表现主要为胸腔内进展，占80%（72/90），其中原发病灶及术后断端复发进展占38.9%（35/90），肺内转移占51.1%（46/90），胸膜转移占25.6%（23/90）；颅内进展30%（30/90）；腹腔内进展15.6%（14/90）。结论 EGFRTKI治疗耐药后的进展在临床上表现为多样化，治疗后的预后不同，因此，需要密切的临床随访以期早期发现、及时处理。

背景与目的吉非替尼和培美曲塞均是晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）二线治疗的药物,但直接对比两者二线治疗的研究数据有限。本研究旨在比较吉非替尼和培美曲塞二线治疗晚期非鳞型NSCLC的疗效、安全性及对生活质量的影响。方法将46例一线含铂双药化疗方案（不含培美曲塞）治疗失败的晚期非鳞型NSCLC患者随机分为两组,每组23例,分别给予吉非替尼口服（吉非替尼组）,或静脉滴注培美曲塞（培美曲塞组）,比较两组的疗效和安全性及治疗对生活质量的影响。结果培美曲塞组的客观缓解率（objectiveresponserate,ORR）为13.0%（3/23）,疾病控制率（diseasecontrolrate,DCR）为30.4%（7/23）,中位无进展生存时间（medianprogression-freesurvival,mPFS）为3.1个月;吉非替尼组的ORR17.3%（4/23）,DCR39.1%（9/23）,mPFS4.4个月;两组的ORR、DCR和mPFS均未见统计学差异（P〉0.05）。培美曲塞最常见的不良反应为中性粒细胞减少（n=9,39.13%）和乏力（n=8,34.78%）;吉非替尼最常见的不良反应为皮疹（n=8,34.78%）和腹泻（n=4,17.39%）。和治疗前基线相比,培美曲塞组和吉非替尼组治疗后生活质量评分均有不同程度的改善,吉非替尼组在情绪,活动能力及肺癌附加关注的其它因素方面较培美曲塞组改善更明显（P〈0.05）。结论吉非替尼和培美曲塞二线治疗晚期非鳞型NSCLC的疗效相似,不良反应各异;两者均能改善患者的生活质量,但是吉非替尼改善更明显。

背景与目的本研究组前期研究发现借助于SELDI技术可以预测吉非替尼的疗效,而且指出其蛋白质指纹图谱M/Z：8,693±50H＋丰度25%,可以作为吉非替尼治疗非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者取、舍的筛选指标,以这个指标为界定,观察含铂方案治疗失败的患者以蛋白质指纹为依据指导化疗与吉非替尼的序贯应用的方法的远期效果。方法选择TP、DP和GP方案化疗失败,且经SELDI检测M/Z（质核比）8,693±50H＋的丰度15%的NSCLC患者9例,口服吉非替尼250mg,1次/d,治疗期间每2个月查患者血清SELDI指纹,以M/Z：8,693±50H＋的丰度〉25%作为再化疗指标,并以M/Z：8,693±50H＋丰度15%为继续服用吉非替尼的指标,两者之间根据肿块变化和肿瘤标记物变化决定取舍吉非替尼治疗时间,指导吉非替尼与含铂方案的序贯治疗,观察总生存时间。结果随访至2010年12月,9例患者中位总生存期为27个月（10个月-66个月）。结论 SELDI技术通过指纹的描述,有计划地选择这些抗肿瘤药物治疗NSCLC的取、舍,可提高药物治疗的获益率和获益时间。

一、概述原发性肺癌（以下简称肺癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一,肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部。肺癌脑转移患者预后差,自然平均生存时间仅1个月-2个月。放射治疗技术的进步和分子靶向治疗等新疗法的迅速发展,为晚期肺癌脑转移提供了更多的治疗手段和更多的期待。

一、概述原 发性肺癌（以下简称肺癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一。国家癌症中心2015年发布的数据显示,2006年-2011年我国肺癌5年患病率是130.2（1/10万）。其中男性84.6（1/10万）,居恶性肿瘤第2位。女性45.6（1/10万）,居恶性肿瘤第4位[1]。国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer,I A SLC）2015年制定了第八版肺癌肿瘤-淋巴结-转移（tumor-node-metastasis,TNM）分期。

背景与目的既往表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor recepto rtyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）治疗获益的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer.NSCLC）患者，再次给予TKI治疗，已逐渐成为一种新的治疗策略。本研究旨在探讨二次TKI治疗时，原药或换药，哪一种选择更为合理。方法回顾晚期或术后复发的NSCLC患者，既往吉非替尼治疗疗效达到完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response,PR）或稳定（stable disease，SD），无进展生存期（progression free survival，PFS）≥3个月，病情进展后，间隔时间至少1个月，分别接受吉非替尼或厄洛替尼治疗。就两组患者的疗效、优势人群等进行分析。结果共有6l例患者人组，其中吉非替尼组30例，厄洛替尼组3l例，两组患者基线特征基本平衡。吉非替尼组与厄洛替尼组疗效比较，有效率（response rate，RR）（10％vs22．6％，P=O．300，6）、疾病控制率（disease contral rate，DCR）（60％VS74．2％，P=O．237，8）、中位PFS（3．0个月w3．5个月，P=0．494，5）、中位总生存期（overallsurvival，OS）（8．3个月VS8．5个月，P=0．140，8）均未见统计学差异。多因素分析示：首次吉非替尼PFS_〉6个月（HR=O．317，95％CI：0．102—0．984，P=0．046，9），两次TKI间隔时间23个月（HR=O．224，95％CI：0．071—0．713，P=0．011,3）的患者疾病进展风险降低。而两次TKI间隔时间≥3个月（HR=0．262，95％CI：0．097．0．705，P=0．008，0）的患者死亡风险降低。结论既往吉非替尼治疗获益的晚期NSCLC患者再次TKI治疗，无论选择吉非替尼还是换用厄洛替尼均可获益，这种获益与首次TKI的PFS、以及两次TKI的间隔时间相关。